lncRNA驱动真人投注细胞干性
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-07-22
混合谱系真人投注(MLL)基因重排触发异常表观遗传修饰,产生了最具攻击性的自我更新能力强的亚型之一...

导语:
    混合谱系真人投注(MLL)基因重排触发异常表观遗传修饰,产生了最具攻击性的自我更新能力强的亚型之一,抑制重排的MLL仍是一个挑战。lncRNA已被证明是细胞代谢过程中的关键调控因子,影响染色质表观遗传修饰、蛋白质复合物的组成和蛋白质翻译或退化。lncRNAs是否能特异性地在自我更新与分化的平衡中发挥调节作用,小编带你了解下。
思路:

结果:
1. LAMP5-AS1是维持自我更新对抗MLL真人投注细胞分化所必须
    MLL真人投注患者和MLL易位的真人投注细胞系中LAMP5-AS1表达明显更高,为研究LAMP5-AS1是否影响真人投注细胞自我更新和分化,MLL原代细胞敲低LAMP5-AS1,被诱导向淋巴细胞或单核细胞/巨噬细胞分化,增殖减弱。进一步分离原代MLL CD34 +细胞,发现敲低LAMP5-AS1促进分化,增殖减弱。表明敲低LAMP5-AS1抑制MLL真人投注细胞自我更新能力和促进分化。

2. LAMP5-AS1促进MLL驱动的真人投注进展
    建立异种移植模型,敲低LAMP5-AS1的MLL细胞注射小鼠的骨髓、脾脏和肝脏中MLL真人投注细胞的数量明显减少,细胞器官浸润能力减弱,表明LAMP5-AS1抑制削弱了MLL真人投注细胞浸润;分化标记物CD11b和CD14急剧增加,表明LAMP5-AS1是抑制细胞分化必需;sh-LAMP5-AS1组小鼠的存活时间长,表明LAMP5-AS1敲低可抑制MLL真人投注的进展。移植后第4周sh-LAMP5-AS1小鼠体内具有自我更新能力的MOLM13细胞的数量大大降低。总之,LAMP5-AS1是在MLL真人投注中高表达的lncRNA,促进自我更新能力和抑制分化。

3. LAMP5-AS1直接与H3K79甲基转移酶DOT1L结合
    RNA下拉测定与质谱联用识别与lncRNA相互作用的蛋白质。LAMP5-AS1与DOT1L有强相互作用,共定位于细胞核,lncRNA的503-1036 nt绑定到DOT1L。390-407 氨基酸区域是DOT1L (1-416aa)催化H3K79甲基化重要区域,可与LAMP5-AS1的503-1036 nt互作。

4. LAMP5-AS1影响DOT1L的甲基转移酶活性
    人DOT1L的1-416aa区域与全长LAMP5-AS1形成复合体,H3K79me3甲基化更高。LAMP5-AS1通过增强DOT1L的甲基转移酶活性提升MLL真人投注细胞自我更新能力。

5. LAMP5-AS1调节MLL融合蛋白靶基的因H3K79me2 /3
    LAMP5-AS1敲低降低了MOLM13及原发性MLL真人投注细胞中的H3K79me2和H3K79me3水平,LAMP5-AS1参与MLL真人投注中基因组或H3K79me2 / 3修饰调控。在HOXA基因簇的位置,CDK6和MEIS1是MLL融合蛋白的核心靶基因,H3K79me3和H3K79me2大幅减少。下调LAMP5-AS1可影响DOT1L的甲基转移酶活性,并阻止真人投注中大部分MLL融合靶基因的H3K79me2/3。表明LAMP5-AS1通过上调MLL真人投注细胞中H3K79me2/me3和DOT1L异位靶基因的转录来促进自我更新和阻止分化。

6. LAMP5-AS1可预测MLL真人投注不良预后
    LAMP5-AS1在MLL真人投注群体中表达最高,LAMP5-AS1与MLL融合蛋白水平有显著正相关,较高水平的LAMP5-AS1可能会导致5年无真人投注生存期缩短。这些表明LAMP5-AS1与MLL真人投注不良预后显著相关,lncRNA可作为MLL真人投注的诊断和预后标志物。


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