自噬转录与组织纤维化的研究思路
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-07-16
系统性硬化症(SSc)的主要的组织病理学特征是皮肤和各种内部器官的渐进性纤维化性重塑。共激活因子是一个转录调节的异质家族,共激活因子...

    系统性硬化症(SSc)的主要的组织病理学特征是皮肤和各种内部器官的渐进性纤维化性重塑。共激活因子是一个转录调节的异质家族,共激活因子与转录因子相互作用以调节局部染色质结构,从而促进基因转录。研究发现,PGC-1α也可能调节自噬相关基因的转录,自噬已被证明是成真人投注网站分化所必需的。今天,小编给大家分享一篇关于共激活因子PGC-1调控自噬从而促进成真人投注网站活化和组织纤维化的文章。

技术路线:

结 果:
1. PGC-1α在SSc皮肤成真人投注网站中过表达
    分析PGC-1α在SSc中的表达,PGC-1α阳性成真人投注网站数量增加。博来霉素诱导的皮肤纤维化和过表达TBRact的小鼠中PGC-1α的表达被上调。

2. 抑制PGC-1α损害TGFβ诱导的成真人投注网站活化并改善纤维化
    评估PGC-1α在成真人投注网站激活中的功能作用。敲除小鼠真皮成真人投注网站中的PGC-1,TGFβ对成真人投注网站活化的刺激作用受到抑制,原胶原1a1 mRNA的诱导受损,胶原蛋白的释放减少。SMA和应力纤维均有所下降,提示PGC-1缺失时,真人投注网站向肌成真人投注网站转变受损。在没有促纤维化刺激的情况下,特异性敲除PGC-1不会改变皮肤的组织学结构。用博来霉素处理时,特异性敲除PGC-1小鼠表现出皮肤厚度减少,成肌真人投注网站数减少和羟脯氨酸水平较低;小鼠成真人投注网站特异性基因敲除PGC-1α也可以部分保护其免受tbract诱导的纤维化。SR18292药理抑制PGC-1α导致预先建立的纤维化消退。用SR18292对小鼠进行预治疗,不仅阻止真皮增厚、肌成真人投注网站积累和羟脯氨酸沉积,而且在耐受剂量良好的情况下,纤维化也会消退。

3. 成真人投注网站中PGC-1α调节TGFβ依赖的自噬
    自噬激活是成真人投注网站向成肌真人投注网站过渡的必要条件。分析PGC-1α是否可以调节自噬进而调节成真人投注网站活化和组织纤维化。TGF诱导的真皮成真人投注网站自噬增强了自噬相关基因ATG7和BECLIN-1的表达,降低EGFP:RFP比率。然而,PGC-1α敲除成真人投注网站对TGFβ诱导不敏感。虽然静息状态下PGC-1敲除细胞和对照组细胞中自噬水平没有差异,但在PGC-1敲除细胞中,TGF诱导的ATG7和BECLIN-1、LC3 I/II比值增加和EGFP/RFP比值的变化均被消除。TGF刺激PGC-1敲除的成真人投注网站,ATG7、BECLIN-1、LC3 I/II和EGFP/RFP比值的表达水平与未刺激的成真人投注网站相当。敲除PGC-1的细胞可阻止纤维化皮肤中成真人投注网站自噬的激活。PGC-1敲除鼠皮肤成真人投注网站给予博来霉素或TBRact过表达处理,ATG7 和BECLIN1表达降低。SSc患者和健康个体的皮肤切片进行PGC-1、vimentin和ATG7/BECLIN1检测,SSc患者ATG7和BECLIN1显著增加,也有PGC-1的共表达。

总 结:
    1. PGC-1α在SSc中过表达并调节成真人投注网站活化和自噬;
    2. 抑制PGC-1α可能是靶向SSc的代谢不良和异常自噬一种新颖的方法。


 


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