外泌体与铁死亡抵抗
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-07-03
铁死亡,作为铁依赖的脂质活性氧累积引发的一种程序性死亡方式,这种死亡方式广泛存在于多种病理状态,各类真人投注网站抵抗铁死亡的能力也有所差别...

    铁死亡,作为铁依赖的脂质活性氧累积引发的一种程序性死亡方式,这种死亡方式广泛存在于多种病理状态,各类真人投注网站抵抗铁死亡的能力也有所差别。一篇发表在Developmental Cell上面的文章为大家带来了铁死亡抵抗的新思路,外泌体和铁死亡的故事正在上演。

文章思路:

结 果:
1. Prominin2是一种铁死亡应激反应蛋白
    真人投注网站从真人投注网站外基质(ECM)中脱离是一种促铁死亡应激。比较附着和ECM分离的MCF10A永生乳腺上皮真人投注网站中mRNA表达,发现ECM分离的MCF10A真人投注网站中prominin2迅速上调,在分离的Hs578t乳腺癌真人投注网站也有PROM2增加。在MCF10A和Hs578t真人投注网站中沉默prominin2均导致在ECM分离条件下丧失生存能力,铁死亡抑制剂的处理能挽救真人投注网站活力,泛caspase抑制剂没有此效应。MCF10A和Hs578t真人投注网站用GPX4抑制剂RSL3处理后prominin2表达升高,另一种乳腺癌真人投注网站系MDA-MB-231真人投注网站无此效应。MCF10A和Hs578t真人投注网站对诱导真人投注网站死亡的RSL3的耐药浓度高达2.5 mM,而低至0.5 mM的RSL3浓度即能杀死MDA-MB-231真人投注网站。

2. prominin2增加铁死亡抵抗
    GPX4抑制剂RSL3和ML210、间接GPX4抑制剂FIN56、GSH消耗剂erastin, MCF10A真人投注网站对这些化合物的抵抗力比Hs578t真人投注网站强,沉默prominin2敏感性增加。铁蛋白抑制素1可拯救prominin2缺失的真人投注网站的活力丧失,表明对prominin2缺失真人投注网站的高敏感性不是由另一种诱导真人投注网站死亡模式引起的。MDA-MB-231真人投注网站过表达prominin2可抑制RSL3,ML210,FIN56和Estin引起的真人投注网站死亡。

3.Prominin2促进多囊泡和外泌体的形成
    Prominin2响应RSL3对GPX4的抑制而定位在离散的真人投注网站质中,GPX4抑制后观察到prominin2和TSG101(多囊泡MVB的标记物),这种共定位在核周区域中最为突出。经RSL3处理的MCF10A真人投注网站含有更多的MVB,在prominin2沉默的真人投注网站中没有观察到这种作用。在Prominin2缺失的MCF10A和Hs578t真人投注网站中显示TSG101阳性真人投注网站减少,MDA-MB-231中外源性prominin2表达增加了TSG101阳性数量,铁死亡敏感性降低。TSG101表达的减少增加了MCF10A和Hs578t真人投注网站对RSL3诱导的真人投注网站死亡的敏感性,ferrostatin-1可挽救这一死亡。这些数据表明GPX4抑制刺激prominin2的表达和prominin2依赖性MVB的形成,促进铁死亡抗性。
    MVB可以与质膜融合并释放ILV如外泌体,在RSL3处理真人投注网站中观察到MVB中的ILV与外泌体的大小一致。经RSL3处理的真人投注网站存在大量的外泌体蛋白,表明GPX4抑制增加外泌体形成。这些外泌体包含prominin2,CD63和TSG101,表明它们是由prominin2依赖性MVB形成所产生的。抑制外泌体释放增加了MCF10A和Hs578t真人投注网站对RSL3的敏感性,但不影响敲低prominin2的真人投注网站的活力。

4.MVB /外泌体铁运输促进铁死亡抵抗
    在RSL3处理过的MCF10A和Hs578t真人投注网站中观察到铁蛋白与prominin2共定位,这些真人投注网站中的外泌体中含有铁蛋白。RSL3处理MDA-MB-231,铁蛋白表达不增加,过表达prominin2的真人投注网站铁蛋白增加。MCF10A和Hs578t真人投注网站中敲低铁蛋白重链(FTH1)和轻链(FTL)增加了GPX4抑制所触发的真人投注网站死亡,这一死亡可由铁制抑素1或铁螯合剂去铁胺(DFO)修复。对照和RSL3处理的MCF10A和Hs578t真人投注网站的游离铁浓度无明显差异,但当敲除prominin2或FTH1和FTL后游离铁浓度增加,Prominin2过表达防止RSL3反应性铁离子浓度的增加。降低TSG101表达阻滞MVB途径增加真人投注网站内铁浓度。这些结果表明阻塞MVB /外泌体介导的铁蛋白输出导致GPX4抑制后真人投注网站内铁含量积累。

5.ECM分离的真人投注网站通过Prominin2介导的MVB/外泌体形成抵抗铁死亡
    ECM分离的prominin2敲低的MCF10A和Hs578t真人投注网站的铁死亡可被铁螯合剂去铁胺修复,铁输出缺陷促进真人投注网站死亡。ECM分离增加了prominin2真人投注网站的游离铁浓度,ECM脱离增加MVB,并且这种增加取决于prominin2。MVB与质膜融合表明有外泌体释放, ECM分离的MCF10A和Hs578t真人投注网站中有明显的prominin2和TSG101的共定位。这些表明生理的铁死亡应激可被prominin2/MVB铁输出途径所规避。




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