厉害了-自噬相关蛋白调控免疫真人投注平台
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-06-24
自噬是真人投注平台内进化保守的分解代谢过程。研究发现,自噬已成为T真人投注平台代谢的关键参与者,自噬基因影响T真人投注平台的增殖和存活...

    自噬是真人投注平台内进化保守的分解代谢过程。研究发现,自噬已成为T真人投注平台代谢的关键参与者,自噬基因影响T真人投注平台的增殖和存活。一篇文章向大家阐述了自噬的厉害。
思路:

结果:
1.T真人投注平台中Pik3c3的缺失会重新编程基因表达
    条件性敲除T真人投注平台中Pik3c3的小鼠(Pik3c3f/f;Cd4-Cre)表现出严重的持续性炎症,血清TNF、IFNG /IFN-γ、CCL2 / MCP-1和IL6升高。前期研究发现这些小鼠表现出T真人投注平台部分丢失,脾脏、肝脏和淋巴结中NK真人投注平台、γδT真人投注平台、DC和B真人投注平台的总百分比增加。RNA测序显示CD4+T真人投注平台中Pik3c3缺乏诱导89基因上调和1492基因下调,包括Pik3c3,通路富集分析表明在缺乏Pik3c3的CD4+T真人投注平台代谢改变。Pik3c3缺乏的CD8A+T真人投注平台中诱导54基因上调或30基因下调,通路分析发现真人投注平台代谢未改变,影响最大的通路与唾液分泌、MAPK有关。在CD4+T中,许多代谢相关的基因上调10倍以上, 其他Th真人投注平台转录因子的表达无差异。

2.删除Pik3c3会导致线粒体功能和活化T真人投注平台代谢改变
    抗CD3E和抗CD28抗体刺激脾真人投注平台,Pik3c3缺陷T真人投注平台比例比对照T真人投注平台明显减少, 表明共刺激Pik3c3缺乏的T真人投注平台导致大量真人投注平台死亡。因为自噬是维持ATP所必需的,接下来通过测量耗氧率(OCR)和真人投注平台外酸化率(ECAR)的变化分析激活T真人投注平台中线粒体呼吸和糖酵解,发现Pik3c3缺乏降低活化CD4+和CD8A+T中的OCR和ECAR,在CD4+T真人投注平台中减少更为显著。Pik3c3f/f和Pik3c3f/f;Cd4-Cre小鼠中CD4+或CD8A+ T真人投注平台的激活导致两种真人投注平台中线粒体染色增加。这些结果表明PIK3C3是T真人投注平台活化过程中维持健康的线粒体负荷必需的,特别是在CD4+T真人投注平台中。

3.T真人投注平台中Pik3c3的缺失抑制Th1真人投注平台分化
    接下来评估Pik3c3缺陷是否调节Th真人投注平台分化。不同极化条件下培养分选的Pik3c3缺乏和完整的CD4+SELL/CD62L+T真人投注平台,抗CD3E抗体重新激活真人投注平台,发现在不同极化条件下培养的幼稚CD4+T真人投注平台在删除Pik3c3时对真人投注平台死亡具有不同敏感性。在Th1真人投注平台条件下,在缺乏Pik3c3时IFNG产生的比例减少,Th2、Th17和Treg条件下培养的真人投注平台无差异。

4.T真人投注平台中Pik3c3缺乏抵抗EAE诱导
    由于缺乏Pik3c3的CD4+T真人投注平台经历严重的凋亡,并表现激活后静态表型以及未能分化为Th1真人投注平台,推测Pik3c3缺失会抑制自身免疫反应的发展。采用多发性硬化症的EAE模型测试T真人投注平台中Pik3c3缺失是否导致EAE诱导的抗性。结果显示pik3c3f/f;Cd4-Cre小鼠能完全抵抗EAE,MOG特异性IFNG+CD4+T真人投注平台大大减少,IL17+CD4+T真人投注平台也减少。BECN1-PIK3C3复合体在经典自噬和LAP途径 至关重要。为排除Pik3c3缺失介导的EAE耐药涉及LAP的可能性,研究rubcn-/-小鼠发展EAE的能力。所有rubcn-/-小鼠有EAE体征出现。繁殖诱导删除Pik3c3的pik3c3f/f; Rosa26-CreERT2小鼠,4-OH他莫昔芬处理ER-Cre+真人投注平台保护EAE。老鼠接受4-OH他莫昔芬处理的ER-Cre +真人投注平台过继转移表达明显降低CNS浸润的PTPRCb CD45.2+真人投注平台和CD4+T真人投注平台的比例。这些数据表明PIK3C3在自身免疫反应的诱导和效应阶段起关键作用。

5. T真人投注平台特异性Pik3c3缺失未改变肿瘤转移
    为确定Pik3c3在肿瘤转移中的重要性,在Pik3c3f/f和pik3c3f/f;Cd4-Cre小鼠注射肺癌真人投注平台或B16黑色素瘤真人投注平台,并监测肺肿瘤定植。Pik3c3f/f小鼠具有类似的LLC和B16黑色素瘤肿瘤负担,pik3c3f/f; Cd4-Cre小鼠中CD4+T真人投注平台、CD8A+T、MDSCs和CD8A+T真人投注平台的频率降低,CD44+SELL-T真人投注平台频率增加。Pik3c3缺乏并未改变PTPRC/CD45+真人投注平台的抗LLC肿瘤功能。这些表明,T真人投注平台中Pik3c3的缺失限制效应真人投注平台清除肿瘤转移的功能。



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