慢加急性肝衰竭治疗的新策略
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-06-22
慢加急性肝衰竭(ACLF)死亡率高。研究ACLF中肝细胞的代谢重编程可能为ACLF真人投注提供一种新的治疗策略...

    慢加急性肝衰竭(ACLF)死亡率高。代谢重编程是细胞存活的重要机制。研究ACLF中肝细胞的代谢重编程可能为ACLF真人投注提供一种新的治疗策略。接下来,小编为大家介绍发表于“Advanced Science”上的文章“Switching from Fatty Acid Oxidation to Glycolysis Improves the Outcome of Acute-On-Chronic Liver Failure”,为大家详细介绍肝衰竭的代谢重编程机制。

    本文分析了ACLF真人投注的代谢模式。利用肝细胞在高氨血症和缺氧条件下建立ACLF的体外模型。在常规治疗(对照组)的基础上,对每天静脉注射L-鸟氨酸和L-天冬氨酸(LOLA)和口服曲美他嗪(TMZ)的真人投注进行随机临床试验。
结果:
1.ACLF真人投注肝组织代谢谱的研究
    首先,我们分析了慢加急性肝衰竭真人投注和肝血管瘤真人投注肝组织的代谢模式。与正常对照组相比,ACLF真人投注的肝组织显示出糖酵解和氧化磷酸化的抑制作用,其中甘油-3-磷酸、磷酸烯醇丙酮酸、富马酸和苹果酸的水平降低。柠檬酸盐和异柠檬酸盐水平升高,而ACLF真人投注肝组织中的谷氨酰胺水平降低,表明谷氨酰胺的利用增强(图1A)。与这些结果一致,参与糖酵解和TCA循环的酶的表达被抑制(图1B,1C)。此外,三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACLY)和肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)的表达上调,CPT1活性略有增加(图1C,E),表明脂肪酸代谢活性增强。ACLF真人投注肝组织中的尿素循环减弱(图1D)。这些结果揭示了ACLF真人投注功能失调肝细胞的代谢特点:糖酵解、TCA循环和尿素循环受到抑制,而FAO和谷氨酰胺的回补作用增强。

2.高氨血症在缺氧的情况下有助于ACLF肝组织代谢模式的改变
    为了了解ACLF的代谢重编程机制,我们建立了一个模拟ACLF真人投注肝细胞微环境的体外模型。我们发现氨积累是由体外缺氧诱导的(图2A)。糖酵解、TCA循环、尿素循环和谷氨酰胺再利用受到抑制,但FAO得到增强(图2B-E)。为了进一步确定氨暴露后的代谢变化,我们采用了稳定同位素标记技术。我们发现高氨血症和缺氧的结合抑制了糖酵解和谷氨酰胺回补反应(图2F)。因此,我们推测缺氧状态下的高氨血症可能是导致ACLF肝组织代谢模式改变的主要原因。

3.高氨血症和缺氧后肝脏细胞存活的代谢机制
    ACLF真人投注的治疗目的是保护肝细胞再生。为了探讨ACLF过程中肝细胞存活的机制,我们比较了存活的肝细胞和暴露于高氨血症的整个肝细胞群体代谢模式的差异。与整个细胞群相比,存活细胞表现出增强的糖酵解(图3A)。因此,缺氧、高氨血症和糖酵解可能是ACLF治疗的靶点。为了更详细地研究ACLF中的代谢重编程,我们将重点放在FAO的增强上,因为FAO被认为是细胞除糖酵解和氧化磷酸化之外的主要能量来源。使用透析血清,我们发现暴露于高氨血症的肝细胞糖酵解增加(图3A)。这些数据表明FAO对高氨血症和缺氧的肝细胞糖酵解有抑制作用。
    在深入了解ACLF真人投注代谢重编程机制的基础上,我们提出了一种新的ACLF真人投注治疗策略:抑制FAO。曲美他嗪(TMZ)是抑制肝细胞中FAO的潜在候选药物。我们发现TMZ增加了暴露于高氨血症的肝脏细胞的糖酵解,这表现在丙酮酸水平增加,细胞外酸化率(ECAR)达到最大容量,同时伴有氨水平的降低(图3B-D)。有趣的是,它还提高了氧耗率(OCR)的基础水平和最大容量,并增加了ATP的生成,从而促进了氧化磷酸化(图3E,F)。此外,TMZ有效地降低了暴露于NH4Cl的大鼠肝组织中的凋亡率(图3G)。

4.TMZ抑制FAQ对ACLF真人投注的治疗效果
    接下来,我们评估TMZ对ACLF真人投注的疗效。首先,用PET-CT评估ACLF真人投注肝组织中的糖代谢。我们发现,与正常对照组和肝硬化真人投注的肝脏样本相比,ACLF真人投注的肝脏样本对18F-flude-oxyglucose(18F-FDG)的摄取较低(图4A,B)。此外,服用TMZ的真人投注恢复对18F-FDG的摄取(图4A)。接着,进行了一项随机临床试验(图4C)。我们发现,TMZ显著提高了ACLF真人投注的总生存率(OS)(图4D)。亚组分析显示,TMZ能显著改善丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平低于400ul-1的真人投注的预后。由于严重的ACLF通常导致转氨酶水平较低,这些结果表明TMZ在严重ACLF真人投注中尤其有价值。

结论:
    我们确定了ACLF真人投注的代谢特征,这些代谢特征主要是由缺氧环境下的高氨血症引起的。此外,糖酵解增强可能有助于肝细胞在高氨血症和缺氧条件下存活。重要的是,FAO抑制高氨血症肝细胞的糖酵解。我们还证明TMZ对治疗ACLF有效。这项研究提供了一个切实可行的策略,通过使用TMZ靶向代谢重编程以提高真人投注的生存率。


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