M6A介导的lncRNA 真人投注平台
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-05-13
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    lncRNA参与多样化生物过程,协调真人投注网站分化,发育和发病机理。lncRNAs失调在癌症进展中起重要作用,lncRNA的m6A修饰会给它在癌症中的功能效应带来何种影响,这篇Journal of Hematology & Oncology文章告诉你答案。

思维路线:

结果:
1. LINC00958在HCC中高表达,可预测总生存率

    肝癌中LINC00958的表达明显升高,尤其是在那些分化中等或较差、微血管侵袭和TNM III /IV期的人中,LINC00958表达高的患者总体生存率较低,回归分析表明LINC00958是肝癌患者的独立预后因素。


2.肝癌真人投注网站的恶性行为需要LINC00958
    LINC00958主要位于真人投注网站质中,LINC00958的敲低能降低HCCLM3和Focus真人投注网站的增殖能力,迁移侵袭能力明显减少,过表达促进肝真人投注网站的迁移侵袭能力。这些表明LINC00958在体外促进HCC的增殖和迁移。


3.在肝癌中LINC00958靶向miR-3619-5p以发挥促肿瘤作用
    数据库分析发现六个miRNA与LINC00958具有潜在的互补结合序列,LINC00958-过表达组中miR-3619-5p富集最高,LINC00958在miR-3619 mimics组中的富集度高于对照组。这些表明LINC00958和miR-3619-5p存在于同一RNA诱导的沉默复合物中。miR-3619-5p模拟物降低转染野生型LINC00958序列的HCC真人投注网站的萤光素酶活性,转染生物素标记miR-3619-5pHCC真人投注网站中LINC00958增,加HCC真人投注网站的真人投注网站质中有LINC00958和miR-3619-5p的共定位。


4. HDGF是miR-3619-5p的直接靶标,对于LINC00958的功能至关重要
    生物信息学分析miR-3619-5p的靶基因,只有肝真人投注网站源性生长因子(HDGF)在LINC00958敲低真人投注网站中下调,并在LINC00958过表达真人投注网站中上调。LINC00958沉默的HCC真人投注网站中进行RNA测序,发现429个基因下调和134个基因上调,HDGF下调显著,萤光素酶报告基因实验表明miR-3619-5p模拟物降低了野生型HDGF 3'-UTR萤光素酶的活性,在HCCLM3真人投注网站中,miR-3619-5p模拟物导致HDGF表达水平降低,加入miR-3619-5p抑制剂时HDGF表达水平高。HDGF在肝癌组织中显着上调,HCC组织标本中miR-3619-5p和HDGF表达水平存在负相关,LINC00958的表达与HDGF表达正相关,HDGF过表达可以挽救被sh-LINC00958抑制的真人投注网站增殖。这些表明HCC中LINC00958 / miR-3619-5p / HDGF轴的促肿瘤作用。


5. LINC00958与肝癌真人投注网站的脂肪生成呈正相关
    真人投注网站敲低LINC00958表现出降低的胆固醇和甘油三酸酯水平,过表达LINC00958胆固醇和甘油三酸酯水平较高。LINC00958敲低真人投注网站中脂肪形成中的几种关键酶的mRNA水平下降包括SREBP1,FASN,SCD1和ACC1,过表达正好相反。在HCC真人投注网站中进行了油红O染色,LINC00958敲低降低了HCCLM3真人投注网站脂滴的数量,LINC00958高水平肝癌患者样本中检测到更多的脂滴。


6. LINC00958促进体内HCC生长
    LINC00958敲低抑制肿瘤,过表达加速肿瘤生长。HDGF的表达水平在sh-LINC00958组中下调,并在LINC00958过表达组中上调。在sh-LINC00958肿瘤组织中检测到HDGF,SERBP1和Ki67表达水平下调,在LINC00958组中上调。


7. m6A修饰与HCC真人投注网站的LINC00958上调相关
    HCC真人投注网站的LINC00958中m6A高度富集,HCC组织METTL3表达水平与LINC00958的水平正相关。在METTL3沉默的HCC真人投注网站中LINC00958的m6A水平较低,METTL3下调与LINC00958表达水平降低有关actinomycin D
处理HCC真人投注网站可阻止转录,发现发现METTL3的沉默降低LINC00958在真人投注网站中的半衰期。这些表明METTL3介导m6A与LINC00958的上调有关,可能是通过调节其转录本的稳定性来实现的。DNA甲基化和组蛋白修饰不影响肝癌中的LINC00958。


8. PLGA-PEG(si-LINC00958) NPs在HCC PDX模型中的表征及治疗效果
    研究LINC00958作为HCC治疗剂的潜在用途,开发基于PLGA的新型纳米平台封装si-LINC00958,称为PLGA-PEG(si-LINC00958)NP。PLGAPEG(si-LINC00958)NP呈球形,并尺寸分布窄,平均直径为170.49±4.45 nm。Courmarin-6标记的NP与真人投注网站孵育,显示强荧光信号,表明NP增加了真人投注网站对药物的吸收。小鼠通过尾静脉注射PLGA-PEG(si-LINC00958)NP,肿瘤生长受到明显抑制。异种移植鼠敲低LINC00958,SREBP1和HDGF的表达水平下调。生存分析表明PLGA-PEG(si-LINC00958)NP的全身给药延长了小鼠的总生存期。评估PLGA-PEG(si-LINC00958)NP的全身毒性,静脉注射PLGAPEG(si-LINC00958)NPs后小鼠主要器官包括肝,肾,肺,脾,和心脏无明显毒性,没有明显的肝毒性和肾毒性。


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