Bcl-真人投注平台
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-03-25
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   真人投注网站(apoptosis)是一种细胞控制的程序性细胞死亡方式,在维持内环境稳态、发育过程中发挥着重要作用。真人投注网站水平下调能导致癌症的发生,而上调则与感染、神经退行性疾病和自身免疫性疾病密切相关。在细胞调节真人投注网站的分子机制中包含intrinsic pathway和extrinsic pathway。Intrinsic pathway又称线粒体真人投注网站通路,是已Bcl2蛋白家族为调节核心的真人投注网站调节通路。根据功能和Bcl2 homology (BH) domains的组成,Bcl-2家族蛋白可分为三类。第一类:抗真人投注网站Bcl2蛋白,含结构域BH1、BH2、BH3、BH4,如Bcl-2、Bcl xl,通过与促真人投注网站成分直接作用抑制细胞真人投注网站。第二类:促真人投注网站蛋白Bax和Bak,含结构域BH1、BH2、BH3,直接参与MOM穿孔反应。第三类:BH3-only蛋白,如Bid、Bim、PUMA,能直接激活真人投注网站。在没有上游真人投注网站信号的情况下,抗真人投注网站蛋白与促真人投注网站蛋白结合进而抑制它们的激活。而在激活信号如生长因子缺失、辐射或毒素的刺激下,真人投注网站信号激活并引发下游caspase-9的激活,进而激活真人投注网站级联反应。

                                               图1 真人投注网站信号通路[1]
   新的研究鉴定了人体中caspase-1, 4 or 5以及小鼠中 caspase-1 and 11的底物GSDMD,被剪切的GSDMD的30kD的N-terminal domain激活了一种新的细胞死亡方式,焦亡(pyroptosis)[2]。坏死性真人投注网站(necroptosis)是由RIP1/RIP3/MLKL信号通路调节的死亡方式, MLKL的磷酸化活化转移至细胞质膜上是其激活的核心。
   近期发表于Cell Death Discovery上的一文研究了三者间是否存在共同的调节作用[3]。该文作者提出问题:Bcl-2抑制真人投注网站的同时,是否也调节其他的细胞死亡方式?

                                       图2 Bcl-2与GSDMD的BH3-like domain相互作用
   作者首先通过序列分析指出GSDMD的N端含有BH3-like结构的特征序列:Hy-xxx-Hy-K/R-xx-Small-D/E-x-Hy。通过内源性IP、截短验证、体外pull-down实验,作者证明了Bcl-2能与GSDMD的N端直接结合。此外,作者也鉴定了GSDMD-L150Q和Bcl-2 G145A在两者相互作用中的核心作用。如图2所示。进一步的研究指出该结合能抑制caspases 1、4、5剪切GSDMD形成30kD的N-terminal片段。有趣的是,Bcl-2的作用下,GSDMD形成一种10kD左右的N端剪切体。生化实验表明该剪切形式是发生在GSDMD D87位点。虽然体内实验表明Bcl-2抑制GSDMD的D275剪切并促进D87剪切的发生,但体外实验显示Bcl-2也抑制caspase-3对GSDMD的D87剪切作用。在功能研究中中,作者指出Bcl-2的水平影响NLRP3介导的炎症激活。

                                      图3 Bcl-2与MLKL的BH3-like domain相互作用
   在MLKL的165-176氨基酸中,作者也分析发现了BH3-like domain。体内外的实验也证明了Bcl-2与MLKL的BH3-like domain直接相互作用。如图3所示。而该作用能抑制RIP诱导MLKL的磷酸化和寡聚化。功能研究中,Bcl-2能抑制TSZ处理诱导的HT-29细胞坏死性真人投注网站。
最后,作者指出:这并不是Bcl-2与非Bcl2家族蛋白的BH3-like domain结合的首次报道。也有报道指出Bcl-2与Beclin-1的BH3-like domain结合并抑制自噬[4]。这项研究展示了两个新的实例。
参考文献:
1.Brumatti, G., et al., 'Did He Who Made the Lamb Make Thee?' New Developments in Treating the 'Fearful Symmetry' of Acute Myeloid Leukemia. Trends Mol Med, 2017. 23(3): p. 264-281.
2.Shi, J., et al., Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature, 2015. 526(7575): p. 660-5.
3.Shi, C.-S. and J.H. Kehrl, Bcl-2 regulates pyroptosis and necroptosis by targeting BH3-like domains in GSDMD and MLKL. Cell Death Discovery, 2019. 5(1).
4.Pattingre, S., et al., Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy. Cell, 2005. 122(6): p. 927-39.

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