LncRNA助力结直肠癌研究
栏目:最新研究动态 发布时间:2019-12-26
结直肠癌(CRC)很恐怖,科研工作者责任重大。小小lncRNA显神通,助力CRC研究义不容辞......

导语:结直肠癌(CRC)很恐怖,科研工作者责任重大。小小lncRNA显神通,助力CRC研究义不容辞。今天,小编就带大家一睹其风采。


思维脉络:


结果:
1. 结直肠组织特异性lncRNA SATB2-AS1在CRC组织中下调

SATB2-AS1在结肠癌组织和细胞中均显著降低。分析ASTB2-AS1真人投注网站与CRC临床病理的关系,SATB2-AS1的真人投注网站与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM阶段相关,生存分析显示较低的SATB2-AS1水平与不良的整体生存和不良的无复发生存相关。


2.SATB2-AS1抑制CRC转移,其真人投注网站与肿瘤内免疫细胞丰度相关
   使用CRC转录组数据进行基因富集分析显示HALLMARK_EPITHELIAL_MESENCHYMAL_TRANSITION,HALLMARK_INFLAMMATORY_RESPONSE,HALLMARK_COMPLEMENT,HALLMARK_INTERFERON_GAMMA _RESPONSE和HALLMARK_INTERFERON_ALPHA_RESPONSE的基因签名富集在SATB2-AS1低真人投注网站患者中。敲低SATB2-AS1增加CRC细胞的迁移和侵袭能力。小鼠肺转移模型显示沉默SATB2-AS1促进了肺转移。沉默SATB2-AS1降低E-钙粘蛋白真人投注网站和增加Vimentin真人投注网站,转移相关蛋白MMP9上调真人投注网站。SATB2-AS1的真人投注网站与多种免疫反应相关。基于组织中免疫细胞浸润的数量,将CRC样本分为“高渗透”组和“低渗透”组。发现 “高渗透”组中大多数样品SATB2-AS1的真人投注网站低于所有样本的中等水平,样本分布具有统计学意义。发现TH1型趋化因子CXCL9和CXCL10SATB2-AS1敲低的CRC细胞真人投注网站升高。


3.SATB2-AS1通过调节SATB2发挥其生物学作用
   沉默SATB2-AS1会明显减少同源基因SATB2的蛋白和RNA水平。CRC组织SATB2真人投注网站显著减少,生存分析表明SATB2低真人投注网站与较短的总体生存率和无复发生存率密切相关。相关性分析表明CRC组织中SATB2-AS1真人投注网站与SATB2显著正相关。SATB2过真人投注网站抑制癌细胞的迁移侵袭能力, SATB2过真人投注网站细胞中的SATB2-AS1敲除可部分减轻抑制。小鼠接种过真人投注网站SATB2的HCT-116细胞较长总体存活时间、较低的转移率和肺部转移灶较少,沉默SATB2-AS1可部分恢复被SATB2过真人投注网站抑制的转移能力。SATB2可部分削弱过真人投注网站SATB2的CRC细胞中E-cadherin的增加水平,Vimentin和MMP-9的减少可通过SATB2-AS1沉默部分挽救。SATB2-AS1真人投注网站低的患者显示较低的SATB2和E-cadherin真人投注网站以及较高的Vimentin真人投注网站,SATB2-AS1真人投注网站水平与SATB2和E-cadherin呈正相关与Vimentin真人投注网站负相关。SATB2过真人投注网站抑制CXCL9和CXCL10在CRC细胞中的真人投注网站,SATB2-AS1敲低可部分缓解由SATB2引起的CXCL9和CXCL10的降低。


4.SATB2-AS1直接绑定到WDR5和GADD45A,CRC中SATB2的低真人投注网站是由于启动子区的高DNA甲基化和组蛋白H3K4me3损失引起的
   SATB2-AS1主要在细胞核中真人投注网站,用生物素化的SATB2-AS1拉出WDR5(组蛋白H3K4甲基转移酶复合物)和DNA去甲基化的调节剂GADD45A,构建SATB2-AS1的五个片段验证WDR5和GADD45A的SATB2-AS1相互作用区域,结果显示SATB2-AS1的3'片段介导了其与WDR5和GADD45A的相互作用。CRC组织R3和R4区域的DNA甲基化程度更高,H3K4me3在SATB2启动子中的富集在CRC细胞中显著低于正常细胞。


5.SATB2-AS1通过募集WDR5和GADD45A蛋白调节SATB2启动子的DNA去甲基化和H3K4me3富集
   SATB2-AS1可以生理结合具有SATB2的启动子序列,ChIP-PCR结果显示HCT-116细胞(C1,C2,C3,C5,C8位点)和HCT-8细胞(C1,C2,C3,C6,C7,C8,C9位点)的SATB2启动子区域中H3K4me3的富集水平在SATB2-AS1敲低后显著下降。BSP实验表明CRC细胞的SATB2启动子区域中的DNA甲基化水平在敲低SATB2-AS1后显著增加。上皮标志物E-cadherin也在WDR5-或GADD45A过真人投注网站CRC细胞中上调,它的上调可以SATB2-AS1沉默被废除。VimentinWDR5或GADD45A过真人投注网站的CRC细胞真人投注网站降低,其减少可由SATB2-AS1沉默所挽救。

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