细胞焦亡和急性肾损伤
栏目:最新研究动态 发布时间:2019-11-29
近期有多项研究表明细胞焦亡广泛参与到多种疾病的发生发展中,并发挥重要作用......

   细胞焦亡(Pyroptosis)是一种以促炎性为特点的细胞程序性死亡方式。研究表明细胞焦亡广泛参与到多种疾病的发生发展中,并发挥重要作用。对于细胞焦亡的深入探索有助于认识及开发其在在相关疾病中的临床应用潜能。这里,小编和大家分享一篇关于细胞焦亡和急性肾损伤的文献,领略下这种新颖的细胞死亡方式的精彩。


技术路线:


结果:
1. 顺铂和局部缺血再灌注(I / R)诱导的急性肾损伤(AKI)真人投注网站中Caspase-11和尿IL-18水平升高
   顺铂处理或I / R处理的真人投注网站肾脏中检查caspase-11的表达增加,caspase-11主要分布在2AKI真人投注网站的初级近端小管细胞(PTC)中。尿IL-18水平在顺铂或I / R处理后也明显增加。


2.敲除caspase-11可减轻肾功能不全、肾小管损伤和尿IL-18排泄
   Casp-11 – / –真人投注网站顺铂处理第2天和第3天后血清BUN和肌酸酐被抑制。组织学分析表明顺铂引起的肾小管扩张、刷缘缺失、铸型形成、细管中的细胞裂解在Casp-11 – / –真人投注网站明显得到改善。Casp-11 – / –真人投注网站中尿IL-18的水平被显著抑制。


3. AKI真人投注网站中caspase-11的缺失抑制巨噬细胞和嗜中性粒细胞的浸润
   巨噬细胞和中性粒细胞的浸润在顺铂诱导3天后显著增加。而在Casp-11 – / –真人投注网站中,这种浸润减少50%以上。
 


4.Caspase-11促进顺铂处理或低氧-复氧处理后原代PTCIL-18的释放
   接下来研究原代PTCcaspase-11的效应。顺铂或缺氧复氧处理后caspase-11的表达明显增加。caspase-11的同源性分子caspase-4的表达也增加。顺铂或缺氧复氧处理PTC后培养液中IL-18的含量增加,这种增加可以被caspase-11小干扰RNA抑制。


5.Caspase-11促进体内和体外GSDMD的裂解
   GSDMD已被确定为caspasae-11的特定底物和细胞焦亡的分子标志物。研究AKI真人投注网站GSDMD的裂解。在顺铂处理后的真人投注网站肾皮质中可看到GSDMD31kD N端(GSDMD-N,Caspase-11的缺乏抑GSDMD-N的水平。在体外,caspase-11的过表达明显促进原代PTCGSDMD的裂解,敲除 caspase-11减少顺铂治疗后GSDMD的裂解。这些结果表明caspase-11促进了顺铂处理后PTCGSDMD裂解。


6.Caspase-11促进PTCsGSDMD-N易位到质膜和细胞焦亡
   GSDMD-N易位到质膜是细胞焦亡的标志。FlagHA主要分布在细胞质中。当用caspase-11-FlagGSDMD-N-Flag质粒转染原代PTC,在质膜观察到富集的Flag染色,表明GSDMD可能从细胞质转移到质膜。高剂量顺铂(100 mM)诱导的坏死细胞表现出肿胀和细胞体爆炸,细胞变圆且膨胀。过表达caspase-11的细胞形成一个煎蛋状,其核位于中间。细胞粘附在培养表面并形成小突起物。这些表明caspase-11促进GSDMD在质膜上的移位并引发PTC焦亡。


7.GSDMD介导顺铂诱导PTCIL-18释放
   在GSDMD-KO细胞中未检测到GSDMD的表达,顺铂处理后,培养基中IL-18的释放增加,IL-18mRNA水平没改变。顺铂处理后GSDMD-KO细胞PI染色减少了约50%。


8.GSDMD的裂解在用顺铂或I / R处理的真人投注网站中增加
   在顺铂或I / R处理真人投注网站的肾皮质中,GSDMD-N的裂解增多。GSDMD主要分布在肾小管细胞中,顺铂或I / R治疗后GSDMD的表达增加。在GSDMD – / –真人投注网站中,顺铂治疗后未在肾脏中未检测到GSDMD


9.GSDMD促进顺铂处理后真人投注网站体内的肾小管损伤和免疫细胞浸润
   顺铂处理第2天和第3天后,GSDMD – / –真人投注网站血清BUN和肌酸酐降低。顺铂引起的肾小管扩张、刷缘丢失、管型形成和小管中的细胞裂解在GSDMD – / –真人投注网站中也有所改善。巨噬细胞和中性粒细胞在顺铂处理3天后显著增加。GSDMD – / –真人投注网站的免疫细胞浸润减少了50%以上。


10.GSDMD的敲除抑制了顺铂处理后尿IL-18的排泄
   在GSDMD – / –真人投注网站中,未检测到GSDMD的表达,且caspase-11的水平在WTGSDMD– / –鼠之间没有变化。顺铂处理后GSDMD– / –鼠尿液IL-18 – / –水平被抑制。


总结:
   顺铂或局部缺血诱导的
AKI真人投注网站中,GSDMD裂解触发肾小管上皮细胞焦亡。caspase-11 / GSDMD依赖性小管细胞焦亡可能是预防AKI中肾小管上皮细胞损伤和肾功能恶化的一个重要靶标。

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