是什么在保护你的肝脏不受酒精的毒害?是补体C3激活Gly-真人投注平台
栏目:最新研究动态 发布时间:2019-07-25
补体C3激活产物通过调节Gly-tRF的表达促成肝细胞增多症, C3活化步骤的补体抑制和Gly-tRF抑制剂治疗可能是AFLD的潜在和精确的治疗方法......

摘要:
我们已知补体在酒精性脂肪肝病(AFLD)中发挥重要作用,但其基本机制却知之甚少,从而限制了补体系统治疗干预的合理方法的发展。2019年5月10日广西医科大学第一附属医院在Cell Research上发表了论文,他们发现C3缺乏对乙醇诱导的肝脏脂肪变性和炎症具有保护作用,还证明了用C3激活的特异性抑制剂CR2-Crry治疗对野生型真人投注平台的保护作用。甘氨酸转移tRNA衍生片段(Gly-tRFs)的表达在乙醇喂养的真人投注平台中上调,并且慢性乙醇喂养诱导的肝脂肪变性真人投注平台体内Gly-tRF的抑制作用降低而不影响炎症。 Gly-tRF的表达在C3缺乏或CR2-Crry处理的真人投注平台中下调,在C5缺陷真人投注平台中不表达,通过调节CYP2E1,C3活化产物C3a或Asp(C3a-des-Arg)恢复Gly-tRF表达。肝组织的转录组分析显示Gly-tRF抑制剂上调sirtuin1(Sirt1)的表达,并随后影响下游脂肪生成和β-氧化途径。相似地,Gly-tRF与AGO3通过3'UTR中的序列互补性相互作用以下调Sirt1表达。值得注意的是,与健康对照相比,在AFLD患者中,C3d,CYP2E1和Gly-tRF的表达水平上调,而Sirt1降低。总的来说,我们的研究结果表明,C3激活产物通过调节Gly-tRF的表达促成肝细胞增多症。 C3活化步骤的补体抑制和Gly-tRF抑制剂治疗可能是AFLD的潜在和精确的治疗方法。
技术路线:

研究结果:
1、乙醇注射真人投注平台后,检测对照组和C3缺乏组,CR2-Crry组血清中C3a的含量,ALT,AST,TNF-α和IL-6的表达水平,HE染色检验各组细胞的状况以及Ly6G,IL-1β,CXC14和ICAM1的mRNA水平。得出结论:靶向补体抑制剂CR2-Crry或C3缺乏对乙醇诱导的肝脏脂肪变性和肝损伤具有治疗作用。

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2、检测肝脏IRI在用PBS处理的或PBS-乙醇配对喂养的真人投注平台中CR2-Crry治疗后血清中ALT,AST,C3a,TNF-α和IL-6的表达水平,结果发现CR2-Crry治疗可预防AFLD(酒精性脂肪肝)真人投注平台的IRI(ischemia-reperfusion Injury,缺血-再灌注损伤)(Fig. 2)。

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3、补体C3通过调节AFLD真人投注平台中的CYP2E1表达而促成乙醇诱导的脂肪变性(Fig. 3)通过蛋白质印迹检测CR2-Crry处理的或C3 - / - 真人投注平台中CYP2E1的表达,CYP2E1活性。并检测了肝脏样本中的MDA,GSH和SOD水平。C3 - / -真人投注平台施用肽C3a(pC3a)或Asp(pAsp),后通过蛋白质印迹检测CYP2E1的表达。此外,用f AAV9-shRNA敲低C5aR2,检测敲低C5aR2对CYP2E1表达没有影响。然后将C5aR2与β-抑制蛋白2的共免疫沉淀,并用Arb2 siRNA转染AML12细胞,12小时后用100mM乙醇处理,通过蛋白质印迹检测CYP2E1表达,发现没有影响。得出结论是C3而不是C5对CYP2E1的调节起作用。

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4、实验证明是C3而不是C5调节脂肪变性的AFLD真人投注平台体内Gly-tRF表达(Fig. 4)

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5、Gly-tRF参与AFLD真人投注平台中脂质代谢途径的调节(Fig. 5)

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6、将实验转移到人体中,研究了在AFLD患者和健康对照的肝组织中C3d,CYP2E1,Gly-tRF和Sirt1的表达,结果与真人投注平台中得出的结论一致。阐明了C3调节肝脏脂肪变性和炎症的分子机制。 C3a和Asp均通过介导CYP2E1的表达
促进Gly-tRFs的表达,CYP2E1通过调节Sirt1表达促进肝脏脂肪变性的发展


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参考文献:
Zhong Fudi., Hu Zhigao., Jiang Keqing., et al., (2019). Complement C3 activation regulates the production of tRNA-derived fragments Gly-tRFs and promotes alcohol-induced liver injury and steatosis., Cell Res., 29, 548-561.  IF:17.848

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